Remodelado óseo y mediadores bioquímicos que influyen en el movimiento ortodóncico. ¿Cómo podríamos acelerar este movimiento?

  • Dr. Germán Barbieri, Dra. Lucía Caamaño, Dra. Conchita Martín y Dr. Mariano Sanz
  • 30 de Oct, 2017

Dr. Germán Barbieri, Dra. Lucía Caamaño, Dra. Conchita Martín y Dr. Mariano Sanz

Introducción

Desde la primera biopsia de un diente al que se le aplicó una fuerza, allá por el año 1901 (Meikle, 2006; Wöstmann y cols., 2008), la comunidad científica, en concreto la odontológica, siempre se preguntó cómo podía moverse un diente a través del hueso alveolar. Hoy, más de 100 años después, seguimos sin saber con exactitud todos los factores que influyen en este proceso, pero hacemos un esfuerzo por conocerlo cada vez más a fondo.

El entendimiento de los factores más influyentes en este remodelado óseo podría acarrear múltiples ventajas. Entre ellas destacaríamos un mayor control del movimiento ortodóncico, modificaciones en la velocidad del mismo, disminución del dolor, ejecución de movimientos fuera del alcance de la ortodoncia actual e incluso poder comprender y diferenciar las distintas técnicas ortodóncicas desde un punto de vista molecular.

Remodelado óseo

El hueso alveolar sufre un constante remodelado fisiológico. Con la dentición primaria, se reabsorbe por completo junto a las raíces de los dientes deciduos. Acto seguido, se volverá a formar nuevo hueso alveolar para albergar las raíces de los dientes definitivos. Durante este proceso no sólo se forma y se destruye hueso, sino que también se remodela para adaptarse a la posición de los dientes y a la respuesta a las fuerzas masticatorias (Sodek, 1977).

Estos procesos requieren, a grandes rasgos, la coordinación de dos tipos de linajes celulares: los osteoblastos y osteoclastos, encargados de formar y destruir el tejido conectivo del hueso mineralizado.

 

 

 


Existe un amplio conocimiento de la cinética del remodelado óseo en el marco celular. Sin embargo, la regulación de este proceso en el ámbito molecular sigue sin estar totalmente clara. Existen infinidad de mediadores bioquímicos que influyen en una y otra dirección del remodelado óseo (fig. 1); incluso hay moléculas que influyen en ambas direcciones. Descifrar toda la cascada de eventos que se producen antes de la formación y/o destrucción ósea resulta tremendamente complejo.

La formación ósea está directamente relacionada con la proliferación y diferenciación de células madre mesenquimales en osteoblastos. Este proceso de diferenciación celular está controlado por varias hormonas y citoquinas que no sólo favorecen la proliferación y diferenciación de osteoblastos sino también su activación. Es importante tener en cuenta que muchos de estos factores intervienen también en la reabsorción ósea, directa o indirectamente (Sodek y McKee, 2000).

Las citoquinas son proteínas de bajo peso molecular producidas por células que regulan o modifican la acción de otras células de manera autocrina (actuando sobre la célula de origen) o paracrina (actuando sobre células adyacentes) (Meikle, 2006). En el grupo de citoquinas podemos encontrar interleuquinas, factores de necrosis tumoral, interferones, factores de crecimiento y factores de estimulación de colonias. Las citoquinas pueden favorecer la formación ósea induciendo la diferenciación de osteoblastos a partir de células mesenquimales precursoras (Hughes y cols., 2006; Masella y Meister, 2006; Meikle, 2006; Takayanagi, 2005; Wise y King, 2008). Una vez diferenciados, los osteoblastos producen proteínas como el colágeno tipo I (COL-I), osteocalcina (OCN) y fosfatasa alcalina (ALP); normalmente interpretados como marcadores de la formación ósea (Hannon y Eastell, 2006). COL-I es el principal colágeno en el hueso mineralizado (> 95%), mientras que la OCN es la proteína no colágena más abundante en la matriz ósea. Se expresa casi exclusivamente por osteoblastos altamente diferenciados. En algunas ocasiones, al contrario de lo dicho anteriormente, se ha identificado como marcador de destrucción ósea al haberse aislado en urea, entendiéndose como producto de la degradación de la matriz ósea (Ivaska y cols., 2004). Por tanto, es mejor pensar en OCN como un factor de remodelado óseo más que como un marcador de formación ósea (Hannon y Eastell, 2006). ALP es una enzima osteoblástica; su función no es bien conocida, pero se piensa que participa en la mineralización ósea, por lo que se puede interpretar como un marcador de formación ósea (McKee y cols., 2013).
La formación ósea no sólo se favorece por medio de la proliferación y diferenciación de células madre mesenquimales en osteoblastos, sino también por medio del control y limitación de la reabsorción ósea. La calcitonina (CT) es un ejemplo de ello. Esta hormona es un péptido de 32 aminoácidos secretada principalmente por las células C del tiroides. Entre las principales acciones reconocidas de la CT están la inhibición de la reabsorción ósea, la disminución de la reabsorción tubular del calcio y la regulación de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D₃ en el riñón (De Paula y Rosen, 2010; Qin y Yang, 2008; Turner y cols., 2011).

En el caso de la reabsorción ósea, son los osteoclastos las células responsables. En este caso se forman por el linaje monocito/macrófago de células hematopoyéticas derivadas de la médula ósea. Esta reabsorción ósea por medio de osteoclastos puede verse estimulada por la hormona paratiroidea, la interleuquina 1 (IL-1), la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el factor de crecimiento transformante α (TGF-α); mientras que la calcitonina (CT), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), el estrógeno y el interferón γ (INF-γ) inhiben la reabsorción osteoclástica (Reddy y Roodman, 1998; Sodek y McKee, 2000). Todo tiene que estar en perfecto equilibrio para que el hueso alveolar se mantenga en correctas condiciones.

Entre la multitud de investigaciones relacionadas con el remodelado óseo (formación y destrucción ósea), es el sistema OPG/RANK/RANKL el que mayor interés ha demostrado tener en los últimos años entre los investigadores.

La osteoprotegerina (OPG), también conocida como factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OCIF: osteoclastogenesis inhibitory factor), es una molécula secretada por los osteoblastos y funciona bloqueando la formación de osteo­clastos y reabsorción ósea (Khosla, 2001; Masella y Meister, 2006; Meikle, 2006). De hecho, se demostró el desarrollo de osteoporosis severa en ratones manipulados genéticamente bloqueando el gen de la OPG (ratón knockout para OPG o ratón KO para OPG) (Bucay y cols., 1998; Mizuno y cols., 1998).

El ligado de receptor activador para el factor nuclear κβ (RANKL) es una proteína que puede encontrarse en dos formas: unida a la membrana de preosteoblastos o de forma soluble. Su principal función es la diferenciación y activación de osteoclastos; aunque también está relacionada con su apoptosis (Khosla, 2001). En un estudio con ratones knockout para RANKL, se demostró el desarrollo de una osteopetrosis severa y ausencia completa de osteoclastos (Kong y cols., 1999).
El receptor activador para el factor nuclear κβ (RANK) se expresa fundamentalmente por células del linaje macrófago/monocito, incluyendo células preosteoclásticas, células B y T, células dendríticas y fibroblastos (Khosla, 2001). Una vez más, un estudio con ratones knockout para RANK demostró el desarrollo de osteopetrosis severa en los especímenes analizados (Li y cols., 2000).

RANKL, expresado en la superficie de células preosteoblásticas o en su forma soluble, se une a RANK, presente en la superficie de células preosteoclásticas, favoreciendo el desarrollo, la diferenciación y la activación de osteo­clastos. En resumen, favoreciendo la reabsorción ósea (Hannon y Eastell, 2006; Khosla, 2001; Masella y Meister, 2006; Meikle, 2006; Takayanagi, 2005; Wise y King, 2008). Diferentes citoquinas, como TNF-α e IL-1, modulan este sistema, básicamente estimulando la producción del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF: macrophage-colony stimulating factor), que aumenta la cantidad de células preosteoclásticas (Hofbauer y cols., 1999). Además, hay otras hormonas y citoquinas que juegan un importante papel en la modulación de este sistema, como el factor de crecimiento transformante β (TGF-β: transforming growth factor β) y la osteopontina (OPN). El TGF-β aumenta la producción de OPG (Takai y cols., 1998), pero también se ha postulado la posibilidad de estimular la expresión de RANKL a través de células preosteoclásticas, aumentando la sensibilidad de los osteoclastos a RANKL (Yan y cols., 2001). TGF-β normalmente se describe como un factor que inhibe el reclutamiento de precursores de osteoclastos y promueve la supresión de la actividad de los osteoclastos (Brady y cols., 1998; Janssens y cols., 2005; Kanaan y Kanaan, 2006). Pero algunos autores sugieren que también puede estar relacionado con la reabsorción ósea (Itonaga y cols., 2004; Pilkington y cols., 2001). La osteopontina está relacionada con la reabsorción ósea por medio del incremento en la adhesión de los osteoclastos a la matriz ósea (Reinholt y cols., 1990). Para confirmar su papel, en ratones knockout para OPN se demostró una disminución en la reabsorción ósea (Ishijima y cols., 2002).

Movimiento ortodóncico

• Cambios macroscópicos:

El movimiento ortodóncico se basa en el remodelado del hueso alveolar como respuesta a la aplicación de fuerzas mecánicas sobre los dientes y, como consecuencia, sobre el ligamento periodontal (Masella y Meister, 2006; Meikle, 2006; Wise y King, 2008). El primer estudio histológico que sentó las bases de nuestro entendimiento actual sobre el movimiento dental ortodóncico lo llevó a cabo el odontólogo sueco Carl Sandstedt, en Estocolmo. Sus resultados se publicaron en 1901, en sueco, por lo que tardaron en hacerse visibles para el resto del mundo (Wöstmann y cols., 2008). En el lado de presión, los osteoclastos lideran la reabsorción del hueso alveolar, mientras que en el lado de tensión son los osteoblastos los principales encargados de la regeneración ósea.

El movimiento ortodóncico se divide en tres etapas o estadios (Wise y King, 2008): el primero es un movimiento prácticamente instantáneo (Van Driel y cols., 2000); el segundo es un estadio en el que prácticamente no se produce movimiento, pero en el que se están dando lugar todos los procesos bioquímicos que favorecen el tercer estadio y, por último, se produce el movimiento lineal del diente.

La aplicación de fuerzas ortodóncicas crea, de forma inmediata, dos áreas totalmente opuestas en el ligamento periodontal (figs. 1a y 1b): el área de compresión y el área de tensión. La transmisión de estas fuerzas a las células produce una reacción biológica clasificada por muchos autores como una respuesta inflamatoria aséptica, basada en la presencia de diferentes citoquinas inflamatorias en ausencia de patología (Meikle, 2006).
• Cambios microscópicos:

Este proceso biológico acontece con respuestas opuestas a cada lado del diente, produciéndose reabsorción ósea en el lado de compresión y aposición ósea en el lado de tensión (Masella y Meister, 2006; Meikle, 2006; Wise y King, 2008). Esto parece muy simple, pero se vuelve tremendamente complicado en el plano molecular dado el número tan elevado de factores que influyen; algunos conocidos y otros muchos aún por descubrir. Desde el primer estudio en ratones hace ya 40 años (Hong y cols., 1976), muchas investigaciones intentaron aumentar el conocimiento de los patrones moleculares involucrados en el movimiento ortodóncico; no sólo en animales (Alhashimi y cols., 2001; Dunn y cols., 2007; Fujihara y cols., 2006; Kim y cols., 2007; Kuroda y cols., 2005; Morinobu y cols., 2003; Terai y cols., 1999) sino también en seres humanos, tanto en estudios in vitro (Kanzaki y cols., 2006b; Lee y cols., 2004; Maeda y cols., 2007; Nakao y cols., 2007; Nishijima y cols., 2006) como in vivo (Barbieri y cols., 2013; Bister y Meikle, 2013; Dudic y cols., 2006; Garlet y cols., 2007; Griffiths y cols., 1998; Isik y cols., 2005; Kawasaki y cols., 2006; Lee y cols., 2004; Perinetti y cols., 2003, 2002, 2005; Ren y Vissink, 2008; Ren y cols., 2007; Ren y cols., 2002; Toygar y cols., 2008; Tzannetou y cols., 1999; Uematsu y cols., 1996; Yamaguchiy cols., 2006).

Métodos para acelerar el movimiento ortodóncico

Hoy día se están realizando muchos estudios con este fin. Recientemente, Nimeri y cols. (Nimeri y cols., 2013) llevaron a cabo una revisión de 74 artículos, desde 1959 a 2013, con los diferentes métodos publicados para acelerar el procedimiento ortodóncico. Algunas de las justificaciones más utilizadas por los autores es la disminución del número de caries, recesiones gingivales y reabsorciones radiculares. Dividieron todas las técnicas y métodos en cuatro grandes grupos: técnicas biomecánicas, métodos físicos, técnicas quirúrgicas y métodos biológicos. La biomecánica ha sufrido muchos cambios en los últimos años y quizás sea el grupo de los cuatro que más se ha desarrollado y más inversión ha recibido. Brackets de baja fricción, arcos inteligentes, uso de microimplantes, entre otros, proporcionaron mejoras en términos generales de resultados en los tratamientos, pero también, en muchos casos, de aceleración de este proceso.

Los métodos físicos investigados hasta la fecha para acelerar el movimiento ortodóncico son la vibración, la corriente eléctrica y el láser de baja frecuencia. Estudios en animales observaron incrementos de aceleración entre un 15 y un 30% al aplicar vibraciones con diferentes frecuencias y potencias (Kakehi y cols., 2007; Nishimura y cols., 2008). Resultados similares se han conseguido con el uso de corriente eléctrica en la zona a tratar, una vez más en un estudio en animales (Davidovitch y cols., 1980). En tercer y último lugar está la aplicación del láser de baja frecuencia, o también llamada fotobiomodulación. Existe mucha expectación al respecto y es una de las líneas de investigación que más importancia está adquiriendo en estos últimos años. Se realizaron estudios en ratas (Fujita y cols., 2008; Kawasaki y Shimizu, 2000) y en humanos (Doshi-Mehta y Bhad-Patil, 2012), pero todos los autores coinciden en que falta mucho por investigar, aunque los resultados son esperanzadores. Respecto a las técnicas quirúrgicas que aceleran o pueden acelerar el movimiento ortodóncico, es lógico pensar que así sea. El propio acto quirúrgico y, más aún, cualquier osteoplastia u ostectomía controlada van a producir un proceso de inflamación que ayudará y favorecerá al remodelado óseo. Entre las técnicas más utilizadas están las corticotomías. Desde sus inicios a finales de los años 50 por parte de Köle (Köle, 1959), se han publicado muchas técnicas, en gran medida con el objetivo de hacerlas menos cruentas. De hecho, ese punto es justamente uno de los más criticados y la razón de su bajo uso. Esto está cambiando gracias a técnicas como la descrita por Dibart bajo el nombre de Piezocision (Dibart y cols., 2010). Esta técnica es mucho menos invasiva que las descritas hasta la fecha y se basa en la utilización del piezoeléctrico a través de unas pequeñas incisiones verticales en la mucosa alveolar, que se realizan entre cada diente con el objetivo de permitir la entrada de la punta del piezoeléctrico y crear unas pequeñas ostectomías (fig. 2). Esto animó a otros autores a corroborar el aumento de la velocidad ortodóncica, incluso combinándola con técnicas más recientes como el Invisalign (Keser y Dibart, 2011). De todas formas, y pensando desde un punto de vista biológico, lo interesante es favorecer la llegada de mediadores inflamatorios que favorezcan el movimiento. De ahí que se realizaran estudios con técnicas mucho más sencillas, como simples perforaciones corticales, para aumentar la llegada de mediadores inflamatorios a la zona, tanto en ratas (Alikhani y cols., 2013) como en humanos (Teixeira y cols., 2010).
Volviendo a la revisión de Nimeri y cols. de 2013, el cuarto y último grupo de técnicas para acelerar el movimiento ortodóncico es el método biológico. Se entiende como tal cualquier procedimiento biomolecular que modifique la cascada de acontecimientos que se suceden desde el inicio de la aplicación de la fuerza ortodóncica. Por ejemplo, en 2006 se publicó un artículo en el que se pudo comprobar en ratas un aumento de la velocidad del movimiento dental tras la aplicación de RANKL (Kanzaki y cols., 2006a) y, de igual forma, una disminución del movimiento con la aplicación de OPG (Kanzaki y cols., 2004). La administración de diferentes prostaglandinas también se ha asociado a mayores movimientos ortodóncicos, pero siempre en estudios en animales, ya sea en ratas (Leiker y cols., 1995; Seifi y cols., 2003; Yamasaki y cols., 1980) o en monos (Yamasaki y cols., 1982). El inconveniente de estos métodos es controlar los posibles efectos secundarios o nocivos. De ahí que sea tan importante el estudio de los factores que más directamente influyen en la formación y destrucción del hueso alveolar.

Conclusiones
El proceso biológico por el que un diente se mueve a través del hueso alveolar sigue siendo una incógnita desde el punto de vista molecular. Cada día esta incógnita se hace más pequeña, gracias al esfuerzo de muchos investigadores por descubrir nuevos marcadores biológicos y la puesta a punto de los diferentes métodos diagnósticos que existen para aplicar en este campo. Desde el primer estudio experimental que evidenció el papel de las citoquinas en el movimiento ortodóncico, publicado por Davidovitch y colaboradores en 1988 (Davidovitch y cols., 1988), se han realizado cientos de investigaciones con el objetivo de dilucidar las incógnitas que siguen existiendo detrás del entramado de mediadores bioquímicos que favorecen la formación y destrucción del hueso alveolar o, también denominado, remodelado óseo que se produce durante el movimiento ortodóncico.

Resulta fundamental seguir desarrollando líneas de investigación molecular para encontrar respuesta a las múltiples preguntas que aún siguen sin contestarse. El desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y la puesta a punto de los actualmente utilizados serán algunas de las tareas a realizar en sucesivos años para aumentar el conocimiento de todos los biomarcadores que participan en el movimiento ortodóncico y para en un futuro, esperemos no muy lejano, poder utilizarlos para acelerar el movimiento y disminuir sus molestias.

 

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