• Autor de la tesis “Factores de crecimiento en el desarrollo y mantenimiento de los dientes”

Doctor Ángel González

  • 03 de Abr, 2017

En su tesis “Factores de crecimiento en el desarrollo y mantenimiento de los dientes” se describen cómo algunos factores de crecimiento intervienen tanto en el desarrollo del sistema nervioso como de los dientes. ¿Podría concretarnos esta idea? 
Mi tesis versa sobre cómo unas familias de factores de crecimiento, que intervienen en el desarrollo del sistema nervioso y en las interacciones ecto-mesenquimales, influyen también en el desarrollo de los dientes. Este hecho se produce en base al origen embrionario común de algunos componentes de los dientes con partes del sistema nervioso. A su vez, estos factores regulan interacciones celulares en otros órganos, que también se dan durante la formación de los dientes. 
El desarrollo de los dientes tiene lugar mediante complejas interacciones recíprocas y secuenciales entre el epitelio oral y el mesenquimaL derivado de la cresta neural cefálica, que contribuye, entre otras cosas, a la amelogénesis y a la diferenciación odontoblástica. Todos estos procesos están regulados por interacciones célula-célula y coordinados por moléculas de señalización, factores de transcripción y moléculas de la matriz extracelular que intervienen en diferentes etapas del desarrollo dentario (odontogénesis). Entre estas moléculas se encuentran los factores de crecimiento analizados en este trabajo: la familia de las neurotrofinas (NTs) y la de la pleiotrofina-midkina (Ptn-Mk), subfamilia de factores de crecimiento que se unen a la heparina (HBGF). Las primeras, las NTs, desempeñan un papel esencial en la formación y el mantenimiento de la cresta neural, y algunas células del diente se desarrollan o derivan de la cresta neuronal. Además, son las responsables de la inervación de los dientes.  
La otra familia estudiada interviene en las interacciones entre las dos capas embrionarias desde las cuales se forman los dientes. 
 
¿De qué manera se ha realizado este estudio?
Se han utilizado ratones manipulados genéticamente que no tenían las moléculas antes indicadas durante el desarrollo y el mantenimiento de los dientes. Vimos que ninguna de ellas es imprescindible para el desarrollo de los dientes, pero que los dientes de esos ratones no eran normales y tenían alteraciones evidentes. Además, estudiamos el caso de una niña con una mutación en el gen de un receptor para una neurotrofina y vimos que sufría trastornos en el sistema nervioso periférico asociados a defectos dentarios, lo que permite establecer una relación entre el desarrollo del sistema nervioso y el de los dientes. 
 
¿Cuáles son los datos principales de sus pruebas en animales y en humanos? 
Los factores de crecimiento de la familia de las neurotrofinas y de la familia de la pleiotrofina-midkina no son indispensables para la formación de los dientes, pero sí intervienen en las distintas fases de la odontogénesis. En concreto, están implicadas en la constitución y la estructuración (procesos morfogenéticos) de la capa de esmalte y dentina, regulando la diferenciación ameloblástica y odontoblástica. 
En los animales knock-out se observa dentina y esmalte desestructurado, sin homogeneidad y aberrante, incluso hay cambios evidentes en su composición proteica y mineral. En algunas mutaciones hemos observado áreas carentes de esmalte en las caras oclusales.
Algunos de estos factores están involucrados en el desarrollo de la longitud del cráneo y del paladar, lo que podría explicar, y así se relaciona, ciertas maloclusiones dentales.
En cuanto a la inervación de los dientes (controlada por las neurotrofinas), desde el plexo subodontoblástico parten las fibras que engloban a los odontoblastos y se introducen en los conductos dentinarios. Debido a la estrecha relación entre la cresta neural y las neurotrofinas, en caso de que existan alteraciones de las neurotrofinas o en sus receptores, observaremos anomalías estructurales en la odontogénesis, ya que a través de esta vía nerviosa se producen las señales iniciales que dan lugar a la diferenciación de las células.
 
¿Qué metodología ha seguido en su tesis para llegar a esta conclusión? ¿Qué aparatología ha empleado?
Se ha contado con dos tipos de material: humano y murino (ratones). El material humano, facilitado por el Servicio Maxilofacial del Hospital Universitario Central de Asturias, corresponde a una paciente de 22 meses de edad, con fenotipo hispano andino y diagnosticada con síndrome CIPA. Esta paciente no sudaba, presentaba episodios de fiebre recurrente y ausencia total de sensibilidad al dolor con automutilaciones de dedos y lengua, por lo que se procedió a la exodoncia de todos los dientes de la boca. 
En cuanto al material murino, se utilizaron ratones de genotipo salvaje (+/+) y portadores de sus mutaciones (+/- y -/-), cedidos por la Harvard Medical School, de Estados Unidos (profesora Inmaculada Rodero Santiago).
Sobre este material se realizaron técnicas de microCT y de reconstrucción tridimensional de los cráneos de animales deficientes para pleiotrofina, midkina y TrkB, mediante un estudio craneométrico y mandibular.
Además, sobre las muestras procesadas de las cepas también se hicieron técnicas estructurales basadas en hematoxilina-eosina y en el tricrómico de Mansson. Asimismo, se utilizaron técnicas de microscopia electrónica de transmisión y barrido, obteniéndose los datos de la composición mineral.
En ambos tipos de material (murino y humano) se han llevado a cabo estudios de inmunohistoquímica para caracterizar lo más posible los defectos localizados en la zona del esmalte-dentina-pulpa de la paciente con CIPA, así como en los dientes de los roedores. 
Finalmente, se realizó una secuenciación del ADN de la paciente y el análisis de los 17 exones del gen Trk-A.
 
¿Qué tipo de alteraciones dentales tienen relación con el sistema nervioso?
En primer lugar, morfologías irregulares de las coronas, con esmalte fragmentario e incluso ausencias en algunos segmentos. Dependiendo del tipo de mutación, los espesores en volumen de esmalte y dentina son totalmente variables, con reducciones en algunos casos del 50 por ciento.
En segundo lugar, podemos encontrar dientes desarrollados con falta de madurez en sus estratos, lo cual podría relacionarse con cierto número de pacientes con mayor susceptibilidad a caries o a daño erosivo químico. 
En tercer lugar, si los odontoblastos/ameloblastos regulados por estos factores de crecimiento no funcionan o no se desarrollan correctamente, nos preguntamos: ¿se pueden utilizar las mismas técnicas de tratamiento odontológico sobre estos pacientes con respecto a un paciente normal?
 
¿Se puede hacer prevención sanitaria a través del genoma? 
Desde el descubrimiento de los implantes y de los composites, los tratamientos en las distintas áreas de la Odontología se han perfeccionado y mejorado, pero no han aparecido otros tratamientos revolucionarios. Es difícil que aparezcan grandes cambios durante los próximos años.
Sin embargo, la gran revolución, el gold standard, está y estará en el diagnóstico (la gran área olvidada). Se sabe que la Medicina dedica en torno al 60 por ciento de su esfuerzo al diagnóstico. Por su parte, el sector dental dedica ese porcentaje, si no mayor, a aplicar un tratamiento repetitivo y reproducible para cada paciente, con el fin de poder garantizar un éxito predecible. Pero si los pacientes no son idénticos, ¿es correcto aplicar en la Odontología los mismos tratamientos y los mismos materiales en cada uno de los pacientes?
 
Mientras realicé la estancia del doctorado en McGill tuve conocimiento del estudio que se estaba llevando a cabo por las primeras 20 universidades del mundo (entre las cuales está McGill) para secuenciar el ADN de los pacientes. De esta manera se pretende identificar y analizar una serie de mutaciones asociadas al medio oral antes de que el paciente se siente en el sillón dental. 
Aunque suene a ciencia ficción, es previsible que en el futuro el paciente nos facilite en un pendrive su información genética. Si ese pa­ciente tiene una afectación de la estructura de la dentina, podremos hacer una verdadera prevención más precisa desde una edad temprana, si es posible. Posteriormente, cuando se presente dicho problema en el adulto, aplicaremos las técnicas que ya existen de una manera más eficaz e individualizada, comprendiendo que no todos los materiales funcionan igual en función del sustrato.
 
¿Por qué se decantó por hacer un doctorado internacional a través de la Facultad de Medicina de Oviedo y en el que también participan las universidades de Messina y McGill? ¿Con qué profesionales y medios ha contando para lograr su doctorado? 
En febrero de 2010 entré por primera vez en el despacho del doctor José Antonio Vega (catedrático de Anatomía y Embriología Humana de la Universidad de Oviedo), quién generó en mí una inquietud y una curiosidad especial. Es ese tipo de personas que marcan tu vida para siempre. La otra gran persona que me dio la oportunidad de entrar en el mundo de la prótesis fue el doctor Ángel Álvarez Arenal (catedrático de Estomatología de la misma universidad), quien me enseñó que sólo el esfuerzo y la tenacidad te permiten dar los pasos adecuados, aunque te equivoques. 
A través de ellos y con ganas de conocer qué hay fuera de España, me embarqué en un doctorado internacional sin beca. Durante los dos primeros años, en la Universidad de Oviedo, comenzamos con los ensayos iniciales, con la microscopia electrónica y con el caso de la paciente con CIPA. En mayo de 2012 aterricé en Sicilia, en la Sezione di Anatomia del Dipartimento di Scize Veterinarie de la Universidad de Messina, donde se hizo una parte de los estudios ultraestructurales –ver cada día el estrecho de Messina desde el laboratorio es una imagen que siempre llevo conmigo–.
En 2014, en la Universidad Complutense de Madrid asistí a una conferencia del profesor Faleh Tamimi, de la McGill University, y le solicité una estancia de predoctorado pensando que no me la concederían en esa universidad. Unos meses más tarde entraba por primera vez en un mundo desconocido, en el que la curiosidad del saber prevalece en las personas. En este centro se llevaron a cabo los estudios de microCT tridimensionales, volumétricos, craneómetricos y de mediciones mandibulares. Además, asistí al Departamento de Prótesis y Biomateriales, en la clínica universitaria, empapándome de una formación distinta. 
 
¿Hubiera sido posible hacer su tesis mediante un doctorado puramente nacional?
Seguramente el trabajo puramente científico sí pero, desde mi punto de vista, un doctorado internacional tiene, además de la parte de investigación, una serie de experiencias esenciales más allá de lo académico: conocer gente de países diferentes en una etapa de madurez que no es la de la carrera, la posibilidad de ver cómo trabajan otras personas y otros equipos, enriquecerte culturalmente, etcétera. Invito a todos aquellos que tengan la oportunidad a aventurarse y lanzarse.  
Usted, además de ejercer en Castilla y León, ha impartido docencia en Oviedo. ¿De qué manera se puede animar a los jóvenes a que se impliquen en proyectos de investigación? 
¿Cómo se incentiva la investigación? Es sencillo: aunque suene duro, con dinero. Es necesario tener fondos económicos para poder llevar adelante los proyectos de investigación. Es necesario que la sociedad tenga claro que sin la investigación nos quedamos anclados mientras nuestro entorno avanza. Es necesario tener fondos económicos para crear un equipo de investigación, que genere varias líneas o varios proyectos a los que se sume gente para colaborar a lo largo de los años. 
¿Cómo se incentiva a los jóvenes? Implicándolos en proyectos financiados, en los cuales estén remunerados para que se les permita vivir de ello, con unas garantías mínimas de durabilidad sin incertidumbres. 
He tenido la posibilidad de ser colaborador de honor y profesor asociado hasta el año pasado y, posiblemente, el aspecto más satisfactorio sea el hecho de sentir que perteneces a un sistema con un ideal. En la investigación, ese aliciente está enfocado en torno a que la sociedad avance como conjunto. Estar en contacto con compañeros y no aislados en el gabinete dental posiblemente sea una de las mayores recompensas.

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